Lixiana 30 mg filmomh. tabl. 50 (50 x 1) UD

Edoxaban 15 mg is niet geïndiceerd als monotherapie, omdat het kan leiden tot een verminderde werkzaamheid. Het is uitsluitend geïndiceerd in het overschakelingsproces van edoxaban 30 mg (patiënten met één of meerdere klinische factoren voor verhoogde blootstelling; zie tabel 1) naar VKA, in combinatie met een geschikte VKA-dosis (zie tabel 2, rubriek 4.2). Risico op bloedingen Edoxaban verhoogt het risico op bloeding en kan ernstige, mogelijk fatale bloeding veroorzaken. Voor edoxaban wordt, net als voor andere antistollingsmiddelen, aanbevolen het bij patiënten met een verhoogd risico op bloeding met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van edoxaban dient gestaakt te worden als ernstige bloedingen optreden (zie rubriek 4.8 en 4.9). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. epistaxis, gastro-intestinaal, urogenitaal) en anemie vaker gezien tijdens langdurige behandeling met edoxaban in vergelijking met behandeling met VKA. Daarom kan, naast adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht. Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8). Bij elke onverklaarbare daling in hemoglobine of bloeddruk dient gezocht te worden naar een bloedingslocatie. Het antistollingseffect van edoxaban kan met standaardlaboratoriumtests niet op betrouwbare wijze worden gecontroleerd. Een specifiek antistollingsonderdrukkend middel voor edoxaban is niet beschikbaar (zie rubriek 4.9). Hemodialyse draagt niet significant bij aan de klaring van edoxaban (zie rubriek 5.2). Ouderen In verband met een mogelijk hoger risico op bloedingen dient men voorzichtig te zijn met de gelijktijdige toediening van edoxaban met acetylsalicylzuur (ASA) bij oudere patiënten (zie rubriek 4.5). Nierfunctiestoornis De oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (area under the curve, AUC) voor proefpersonen met lichte (CrCl > 50 - 80 ml/min), matig-ernstige (CrCl 30 - 50 ml/min) en ernstige (CrCl <� 30 ml/min maar zonder dialyse te ondergaan) nierfunctiestoornis was met respectievelijk 32%, 74% en 72% verhoogd in relatie tot proefpersonen met normale nierfunctie (zie rubriek 4.2 voor dosisverlaging). Bij patiënten met terminale nierziekte of dialysepatiënten wordt Lixiana niet aangeraden (zie rubriek 4.2 en 5.2). Nierfunctie bij nvAF In vergelijking met een goede beheersing met warfarine is voor edoxaban een neiging tot verminderde werkzaamheid waargenomen bij een verhoogde CrCl (zie rubriek 5.1 voor ENGAGE AF-TIMI 48 en aanvullende gegevens afkomstig van E314 en ETNA-AF). Edoxaban mag alleen worden gebruikt bij patiënten met nvAF en een hoge CrCl na een zorgvuldige evaluatie van het individuele trombo-embolische en bloedingsrisico. Beoordeling van nierfunctie: CrCl moet bij alle patiënten worden gecontroleerd bij het begin van de behandeling en nadien wanneer dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.2). Leverfunctiestoornis Edoxaban wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 5.2). Bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.2). Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALAT/ASAT > 2 x ULN) of totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN werden uitgesloten in klinische onderzoeken. Daarom dient men bij deze patiëntengroep voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.2 en 5.2). Voorafgaand aan het starten met edoxaban dienen leverfunctietests te worden uitgevoerd. Voor patiënten die langer dan 1 jaar worden behandeld met edoxaban wordt periodieke controle van de leverfunctie geadviseerd. Stoppen voor een chirurgische ingreep en andere interventies Wanneer moet worden gestopt met anticoagulatie voor het verminderen van het risico op bloeding bij een chirurgische ingreep of andere procedures, dient zo snel mogelijk en bij voorkeur ten minste 24 uur vóór de procedure te worden gestopt met edoxaban. Bij de beslissing of een procedure uitgesteld zou moeten worden tot 24 uur na de laatste dosis edoxaban, dient het verhoogde risico op bloeding te worden afgewogen tegen de urgentie van de interventie. Edoxaban dient zodra adequate hemostase is vastgesteld na de chirurgische of andere procedures opnieuw te worden gestart, erop gelet dat de tijd tot begin van het therapeutische antistollingseffect van edoxaban 1 – 2 uur is. Overweeg de toediening van een parenteraal antistollingsmiddel wanneer er tijdens of na chirurgische interventie geen orale geneesmiddelen kunnen worden genomen en schakel vervolgens over op orale dagelijkse edoxaban (zie rubriek 4.2). Interactie met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op hemostase kunnen het risico op bloeding verhogen. Deze omvatten ASA, P2Y12-bloedplaatjesremmers, andere antitrombotica, fibrinolytische therapie, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) en chronische niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) (zie rubriek 4.5). Prothetische hartkleppen en matig-ernstige tot ernstige mitralisstenose Edoxaban is niet bestudeerd bij patiënten met mechanische hartkleppen, bij patiënten tijdens de eerste 3 maanden na implantatie van een bioprothetische hartklep, met of zonder atriumfibrilleren, of bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige mitralisstenose. Gebruik van edoxaban bij deze patiënten wordt daarom niet aangeraden. Hemodynamisch onstabiele patiënten met PE, of patiënten bij wie trombolyse of pulmonale embolectomie noodzakelijk is Edoxaban wordt niet aanbevolen als een alternatief voor UFH bij patiënten met pulmonaire embolie die hemodynamisch onstabiel zijn of mogelijk trombolyse of pulmonale embolectomie ondergaan, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van edoxaban niet zijn vastgesteld in deze klinische situaties. Patiënten met actieve kanker De werkzaamheid en veiligheid van edoxaban bij de behandeling en/of preventie van VTE bij patiënten met actieve kanker zijn niet vastgesteld. Patiënten met antifosfolipidesyndroom Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals edoxaban worden niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten. Laboratorium-coagulatieparameters Hoewel voor de behandeling met edoxaban geen routinematige controle nodig is, kan het effect op anticoagulatie worden geschat door een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa (anti-FXa) -bepaling. Deze evaluatie kan bijdragen aan het nemen van klinische beslissingen in specifieke situaties zoals bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie ook rubriek 5.2). Edoxaban verlengt standaardstollingstests, zoals protrombinetijd (PT), INR, en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) als gevolg van Factor Xa (FXa) -remming. De veranderingen die worden waargenomen in deze stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis zijn echter gering, kunnen sterk variëren en kunnen niet als parameter gebruikt worden bij het controleren van het anticoagulatie-effect van edoxaban.

Lixiana bevat de werkzame stof edoxaban en behoort tot een groep geneesmiddelen die antistollingsmiddelen (anticoagulantia) worden genoemd. Dit geneesmiddel helpt om de vorming van bloedstolsels te voorkomen. Het werkt door de activiteit van factor Xa te blokkeren, dat een belangrijk onderdeel is van de bloedstolling. Lixiana wordt bij volwassenen gebruikt om: - bloedstolsels in de hersenen (beroerte) en andere bloedvaten in het lichaam te voorkomen als ze een vorm van onregelmatig hartritme hebben die nietvalvulair atriumfibrilleren wordt genoemd en minstens één bijkomende risicofactor, zoals hartfalen, eerdere beroerte of hoge bloeddruk; - bloedstolsels in de aderen van de benen (diepveneuze trombose) en in de bloedvaten in de longen (longembolie) te behandelen en om het opnieuw optreden van bloedstolsels in de bloedvaten in de benen en/of longen te voorkomen.

Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg edoxaban (als tosilaat).

• De andere stoffen in dit middel zijn:

Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten Tabletkern: mannitol (E421), voorgegelatiniseerd zetmeel, crospovidon (E1202), hydroxypropylcellulose (E463), magnesiumstearaat (E470b). Filmomhulling: hypromellose (E464), macrogol (8000), titaandioxide (E171), talk (E553b), carnaubawas, ijzeroxiderood (E172), ijzeroxidegeel (E172).

Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten Tabletkern: mannitol (E421), voorgegelatiniseerd zetmeel, crospovidon (E1202), hydroxypropylcellulose (E463), magnesiumstearaat (E470b). Filmomhulling: hypromellose (E464), macrogol (8000), titaandioxide (E171), talk (E553b), carnaubawas, ijzeroxiderood (E172).

Edoxaban wordt voornamelijk geabsorbeerd in het bovenste deel van het maagdarmkanaal. Geneesmiddelen of aandoeningen die de maaglediging of de darmmotiliteit verhogen kunnen hierdoor de desintegratie en absorptie van edoxaban verlagen.

P-gp-remmers

Edoxaban is een substraat voor de effluxtransporter P-gp. In farmacokinetische (PK) onderzoeken resulteerde gelijktijdige toediening van edoxaban met de P-gp-remmers ciclosporine, dronedarone, erytromycine, ketoconazol, kinidine of verapamil in verhoogde plasmaconcentraties van edoxaban.
Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol is dosisverlaging tot eenmaal daags 30 mg nodig. Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met kinidine, verapamil of amiodaron is verlaging van de dosis op basis van klinische gegevens niet nodig (zie rubriek 4.2).
Het gebruik van edoxaban met andere P-gp-remmers, inclusief HIV-proteaseremmers, is niet onderzocht.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van edoxaban is gebaseerd op twee fase 3-onderzoeken (21.105 patiënten met nvAF en 8.292 patiënten met VTE (DVT en PE)) en op ervaring na verlening van de handelsvergunning. De bijwerkingen die het vaakst gemeld zijn bij behandeling met edoxaban zijn epistaxis (7,7%), hematurie (6,9%) en anemie (5,3%).

Bloeding kan zich op elke plek voordoen, en kan ernstig en zelfs fataal zijn (zie rubriek 4.4).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 3 geeft de lijst weer van bijwerkingen uit de twee centrale fase 3-onderzoeken bij patiënten met VTE en nvAF gecombineerd voor beide indicaties en bijwerkingen die zijn vastgesteld sinds het geneesmiddel in de handel is gebracht. De bijwerkingen worden gerangschikt op MedDRA systeem/orgaanklasse (system organ class, SOC) en frequentie met behulp van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3: Lijst van bijwerkingen voor nvAF en VTE Systeem/orgaanklasse Frequentie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Vaak Trombocytopenie Soms Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid Soms Anafylactische reactie Zelden Allergisch oedeem Zelden Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid Vaak Hoofdpijn Vaak Intracraniale bloeding (ICH) Soms Subarachnoïdale bloeding Zelden Oogaandoeningen Conjunctiva/sclerabloeding Soms Intra-oculaire hemorragie Soms Hartaandoeningen Pericardhemorragie Zelden Bloedvataandoeningen Overige hemorragie Soms Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Bloedneus Vaak Haemoptysis Soms Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn Vaak Bloeding in het onderste deel van het maagdarmkanaal Vaak Bloeding in het bovenste deel van het maagdarmkanaal Vaak Orale/farynxbloeding Vaak Misselijkheid Vaak Retroperitoneale hemorragie Zelden Lever- en galaandoeningen Bilirubine in bloed verhoogd Vaak Gammaglutamyltransferase verhoogd Vaak Alkalische fosfatase in bloed verhoogd Soms Transaminasen verhoogd Soms Huid- en onderhuidaandoeningen Cutane wekedelenbloeding Vaak Rash Vaak Pruritus Vaak Urticaria Soms Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Intramusculaire bloeding (geen compartimentsyndroom) Zelden Intra-articulaire hemorragie Zelden Nier- en urinewegaandoeningen Macroscopische hematurie/uretrale bloeding Vaak Nefropathie gerelateerd aan antistollingsmiddel Niet bekend Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaginale bloeding1 Vaak Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Bloeding op een injectieplaats Vaak Onderzoeken Leverfunctietest abnormaal Vaak Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Bloeding op de plaats van de chirurgische ingreep Soms Subdurale hemorragie Zelden

Bloedverlies tijdens ingrepen Zelden 1 Rapportagepercentages zijn gebaseerd op de vrouwelijke populatie in klinische onderzoeken.

Vaginale bloedingen werden vaak gemeld bij vrouwen jonger dan 50 jaar, terwijl het soms voorkwam bij vrouwen ouder dan 50 jaar.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hemorragische anemie Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van edoxaban geassocieerd zijn met een verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. epistaxis, gastro-intestinaal, urogenitaal) en anemie vaker gezien tijdens langdurige behandeling met edoxaban in vergelijking met behandeling met een VKA.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

• U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6; - U heeft een actieve bloeding; - U heeft een ziekte of aandoening waardoor het risico op ernstige bloeding verhoogd is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, of een recente hersen- of oogoperatie); - U gebruikt andere geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, rivaroxaban, apixaban of heparine), behalve wanneer uw antistollingsbehandeling verandert of wanneer u heparine krijgt via een infuus in een ader of slagader om deze open te houden; - U heeft een leverziekte en daardoor een verhoogde kans op bloedingen; - U heeft hoge bloeddruk die niet onder controle is; - U bent zwanger of geeft borstvoeding.

Als u zwanger bent of borstvoeding geeft, mag u Lixiana niet innemen. Wanneer er een kans bestaat dat u zwanger zou kunnen raken, dient u een betrouwbaar anticonceptiemiddel te gebruiken terwijl u Lixiana inneemt. Informeer onmiddellijk uw arts als u zwanger raakt terwijl u Lixiana inneemt. De arts zal beslissen hoe u behandeld moet worden.

Hoe wordt de tablet ingenomen?

Slik de tablet door, bij voorkeur met water. Lixiana kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Als u moeite heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, bespreek dan met uw arts hoe u Lixiana op een andere manier kunt innemen. De tablet kan onmiddellijk vóór inname worden fijngemaakt en met water of appelmoes worden gemengd. Indien nodig, kan uw arts u de fijngemaakte Lixiana-tablet ook toedienen door een slangetje via uw neus (neussonde) of een slangetje naar uw maag (maagsonde).

Uw arts kan uw behandeling met antistollingsmiddelen als volgt veranderen:

Overstappen van vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) op Lixiana Stop met het nemen van de vitamine K-antagonist (bijv. warfarine). Uw arts zal bloedmetingen moeten doen en zal u vertellen wanneer u moet beginnen met het innemen van Lixiana.