Lixiana 30 mg compr. pellic. 50 (50 x 1) UD

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Lixiana.

si vous présentez un risque accru de saignement, ce qui pourrait être le cas si vous présentez l'une des conditions suivantes :

insuffisance rénale terminale ou dialyse ;

maladie de foie sévère ;

troubles hémorragiques ;

atteinte des vaisseaux sanguins du fond de l'œil (rétinopathie) ;

saignement récent dans le cerveau (hémorragie intracrânienne ou cérébrale) ;

atteinte des vaisseaux sanguins dans le cerveau ou la colonne vertébrale.

si vous êtes porteur d'une valve cardiaque mécanique.

Lixiana 15 mg ne doit être utilisé que lors du remplacement de Lixiana 30 mg par un antivitamine K (par exemple la warfarine) (voir rubrique 3 " Comment prendre Lixiana ").

Faites attention avec Lixiana,

si vous savez que vous souffrez d'une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins), ditesle à votre médecin ; il décidera si le traitement doit éventuellement être modifié.

Si vous avez besoin d'une intervention chirurgicale,

il est très important que vous preniez Lixiana exactement à l'heure indiquée par votre médecin avant et après l'opération. Si possible, le traitement doit être interrompu au moins 24 heures avant une intervention chirurgicale. Votre médecin déterminera quand vous devez recommencer à prendre Lixiana.

En cas d'urgence, votre médecin aidera à déterminer les mesures appropriées en ce qui concerne Lixiana.

Lixiana contient de l'edoxaban comme substance active et appartient à la classe de médicaments appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant l'activité du facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine. Lixiana est utilisé chez les adultes : - pour prévenir la formation de caillots sanguins dans le cerveau (accident vasculaire cérébral) et dans les autres vaisseaux sanguins du corps s'ils présentent une irrégularité du rythme cardiaque appelée fibrillation atriale non valvulaire et au moins un facteur de risque supplémentaire, tel qu'insuffisance cardiaque, antécédents d'accident vasculaire cérébral ou hypertension artérielle ; - pour traiter les caillots sanguins dans les veines des jambes (thrombose veineuse profonde) et dans les vaisseaux sanguins des poumons (embolie pulmonaire), et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins des jambes et/ou des poumons.

Noyau du comprimé : mannitol (E421), amidon prégélatinisé, crospovidone (E1202), hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b). Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol (8000), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), cire de carnauba, oxide de fer rouge (E172), oxide de fer jaune (E172).

L'edoxaban est absorbé essentiellement au niveau de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. Par conséquent, les médicaments ou pathologies qui augmentent la vidange gastrique et la motilité intestinale peuvent diminuer la dissolution et l'absorption de l'edoxaban.

Inhibiteurs de la P-gp

L'edoxaban est un substrat de la P-gp, un transporteur d'efflux. Dans les études pharmacocinétiques (PK), l'administration concomitante d'edoxaban avec les inhibiteurs de la P-gp ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole, quinidine ou vérapamil a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'edoxaban. La dose d'edoxaban doit être diminuée à 30 mg en une prise par jour en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dronédarone, l'érythromycine ou le kétoconazole. Selon les données cliniques, une réduction de la dose n'est pas nécessaire en cas d'administration concomitante d'edoxaban avec la quinidine, le vérapamil ou l'amiodarone (voir rubrique 4.2). L'utilisation d'edoxaban avec d'autres inhibiteurs de la P-gp, dont les inhibiteurs de la protéase du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), n'a pas été étudiée.

L'edoxaban doit être administré à la dose de 30 mg en une prise par jour en cas d'association avec les inhibiteurs de la P-gp suivants :

• Ciclosporine : l'administration concomitante d'une dose unique de 500 mg de ciclosporine et d'une dose unique de 60 mg d'edoxaban a augmenté de respectivement 73 % et 74 % l'ASC et la concentration sérique maximale (Cmax) de l'edoxaban. • Dronédarone : l'administration de dronédarone 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec une dose unique de 60 mg d'edoxaban le jour 5 a augmenté de respectivement 85 % et 46 % l'ASC et la Cmax de l'edoxaban. • Érythromycine : l'administration d'érythromycine 500 mg quatre fois par jour pendant 8 jours avec une dose unique de 60 mg d'edoxaban le jour 7 a augmenté de respectivement 85 % et 68 % l'ASC et la Cmax de l'edoxaban. • Kétoconazole : l'administration de kétoconazole 400 mg une fois par jour pendant 7 jours avec une dose unique de 60 mg d'edoxaban le jour 4 a augmenté de respectivement 87 % et 89 % l'ASC et la Cmax de l'edoxaban.

La dose recommandée d'edoxaban est de 60 mg en une prise par jour en cas d'association avec les inhibiteurs de la P-gp suivants :

• Quinidine : l'administration de quinidine 300 mg une fois par jour les jours 1 et 4 et trois fois par jour les jours 2 et 3 avec une dose unique de 60 mg d'edoxaban le jour 3 a augmenté de respectivement 77 % et 85 % l'ASC0-24 et la Cmax de l'edoxaban. • Vérapamil : l'administration de vérapamil 240 mg une fois par jour pendant 11 jours avec une dose unique de 60 mg d'edoxaban le jour 10 a augmenté d'environ 53 % l'ASC et la Cmax de l'edoxaban. • Amiodarone : l'administration concomitante d'amiodarone 400 mg une fois par jour et d'edoxaban 60 mg une fois par jour a augmenté de 40 % l'ASC et de 66 % la Cmax. Ces augmentations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 menée dans la FANV, les résultats d'efficacité et de sécurité ont été comparables chez les patients recevant ou non un traitement concomitant par l'amiodarone. • Clarithromycine : l'administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) pendant 10 jours avec une dose unique de 60 mg d'edoxaban le jour 9 a augmenté d'environ 53 % et 27 % respectivement l'ASC et la Cmax de l'edoxaban.

Inducteurs de la P-gp

L'administration concomitante d'edoxaban et de rifampicine, un inducteur de la P-gp, a entraîné une diminution de l'ASC moyenne de l'edoxaban et une demi-vie plus courte, associée à une réduction possible de ses effets pharmacodynamiques. L'utilisation concomitante d'edoxaban et d'autres inducteurs puissants de la P-gp (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis [Hypericum perforatum] par exemple) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d'edoxaban. L'edoxaban doit être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante d'inducteurs de la P-gp.

Substrats de la P-gp

Digoxine L'administration concomitante d'edoxaban 60 mg une fois par jour les jours 1 à 14 et de doses répétées de digoxine 0,25 mg deux fois par jour (jours 8 et 9) et 0,25 mg une fois par jour (jours 10 à 14) a augmenté de 17 % la Cmax de l'edoxaban, sans effet significatif sur l'ASC ou la clairance rénale à l'état d'équilibre. Lorsque les effets de l'edoxaban sur la PK de la digoxine ont également été examinés, la Cmax de la digoxine était augmentée d'environ 28 % et l'ASC de 7 %, ce qui n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Aucune modification de la dose n'est nécessaire lorsque l'edoxaban est administré avec la digoxine.

Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, AINS et ISRS/IRSNA

Anticoagulants L'administration concomitante d'edoxaban et d'autres anticoagulants est contre-indiquée en raison de l'augmentation du risque de saignement (voir rubrique 4.3).

AAS L'administration concomitante d'AAS (100 mg ou 325 mg) et d'edoxaban a allongé le temps de saignement par rapport à chaque médicament administré seul. L'administration concomitante d'AAS à dose élevée (325 mg) a augmenté de respectivement 35 % et 32 % la Cmax et l'ASC à l'état d'équilibre de l'edoxaban. L'utilisation régulière d'AAS à dose élevée (325 mg) en association avec l'edoxaban n'est pas recommandée. L'administration concomitante d'AAS à des doses supérieures à 100 mg ne doit être effectuée que sous surveillance médicale.

Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'AAS (à dose faible ≤ 100 mg/jour), d'autres AAP et de thiénopyridines était autorisée et a entraîné une augmentation des saignements majeurs d'environ 2 fois par rapport à l'absence de traitement concomitant, de manière comparable toutefois dans les groupes recevant l'edoxaban et la warfarine (voir rubrique 4.4). L'administration concomitante d'AAS à faible dose (≤ 100 mg) n'a pas modifié l'exposition maximale ou totale à l'edoxaban, que ce soit après une dose unique ou à l'état d'équilibre. L'edoxaban peut être administré en association avec l'AAS à faible dose (≤ 100 mg/jour).

Antiagrégants plaquettaires Dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, l'administration concomitante de thiénopyridines (par exemple le clopidogrel) en monothérapie était autorisée et a entraîné une augmentation des saignements cliniquement significatifs, bien que le risque de saignement ait été plus faible avec l'edoxaban qu'avec la warfarine (voir rubrique 4.4).

L'expérience de l'utilisation de l'edoxaban avec une bithérapie antiplaquettaire ou des agents fibrinolytiques est très limitée.

AINS L'administration concomitante de naproxène et d'edoxaban a augmenté le temps de saignement par rapport à chaque médicament administré seul. Le naproxène n'a pas eu d'effet sur la Cmax et l'ASC de l'edoxaban. Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'AINS a entraîné une augmentation des saignements cliniquement significatifs. L'utilisation régulière d'AINS avec l'edoxaban n'est pas recommandée.

ISRS/IRSNA Comme avec d'autres anticoagulants, les patients peuvent présenter un risque accru de saignement en cas d'utilisation concomitante d'ISRS ou d'IRSNA en raison de leurs effets rapportés sur les plaquettes (voir rubrique 4.4).

Effet de l'edoxaban sur d'autres médicaments

L'edoxaban a augmenté de 28 % la Cmax de la digoxine administrée de façon concomitante ; cependant, l'ASC n'a pas été modifiée. L'edoxaban n'a pas eu d'effet sur la Cmax et l'ASC de la quinidine.

L'edoxaban a diminué de respectivement 14 % et 16 % la Cmax et l'ASC du vérapamil administré de façon concomitante.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de l'edoxaban a été établi sur la base des données de deux études de phase III (21 105 patients présentant une FANV et 8 292 patients présentant un ETEV [TVP et EP]) et de l'expérience depuis la commercialisation. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par l'edoxaban sont : épistaxis (7,7 %), hématurie (6,9 %) et anémie (5,3 %).

Les saignements peuvent survenir dans tous les sites/organes et peuvent être sévères, voire fatals (voir rubrique 4.4).

Tableau résumant les effets indésirables

Le tableau 3 présente la liste des effets indésirables rapportés dans les deux études pivots de phase III menées chez des patients présentant un ETEV et une FANV combinées pour les deux indications et des effets indésirables du médicament identifiés depuis la commercialisation. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3 : Liste des effets indésirables rapportés chez les patients présentant une FANV ou un ETEV

Classe de systèmes d'organes Fréquence Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Fréquent Thrombopénie Peu fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilité Peu fréquent Réaction anaphylactique Rare Œdème allergique Rare Affections du système nerveux Sensations vertigineuses Fréquent Céphalées Fréquent Hémorragie intracrânienne (HIC) Peu fréquent Hémorragie sous-arachnoïdienne Rare Affections oculaires Hémorragie conjonctivale/sclérale Peu fréquent Hémorragie intraoculaire Peu fréquent Affections cardiaques Hémorragie péricardique Rare Affections vasculaires Autres hémorragies Peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Épistaxis Fréquent Hémoptysie Peu fréquent Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales Fréquent Hémorragie gastro-intestinale basse Fréquent Hémorragie gastro-intestinale haute Fréquent Hémorragie buccale/pharyngée Fréquent Nausées Fréquent Hémorragie rétropéritonéale Rare

Classe de systèmes d'organes Fréquence Affections hépatobiliaires Élévation de la bilirubinémie Fréquent Élévation des gamma-glutamyl-transférases Fréquent Élévation de la phosphatase alcaline sanguine Peu fréquent Élévation des transaminases Peu fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hémorragie des tissus mous sous-cutanés Fréquent Rash Fréquent Prurit Fréquent Urticaire Peu fréquent Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Hémorragie intramusculaire (sans syndrome de compression des loges) Rare Hémarthrose Rare Affections du rein et des voies urinaires Hématurie macroscopique/hémorragie urétrale Fréquent Néphropathie liée aux anticoagulants Fréquence indéterminée Affections des organes de reproduction et du sein Hémorragie vaginale1 Fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Hémorragie au site de ponction Fréquent Investigations Anomalies du bilan hépatique Fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Hémorragie du site opératoire Peu fréquent Hémorragie sous-durale Rare

Hémorragie peropératoire Rare 1 Les taux de notification sont basés sur la population féminine des études cliniques. Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment chez les femmes âgées de moins de 50 ans, tandis qu'ils ont été peu fréquents chez les femmes de plus de 50 ans.

Description de certains effets indésirables

Anémie hémorragique En raison du mode d'action pharmacologique du produit, l'utilisation d'edoxaban peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou apparent au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris les évolutions fatales) dépendront de la localisation et du degré ou de l'étendue du saignement et/ou de l'anémie (voir rubrique 4.9). Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple épistaxis, saignement gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par l'edoxaban comparé au traitement par AVK.

Ne prenez jamais Lixiana - si vous êtes allergique à l'edoxaban ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; - si vous présentez des saignements ; - si vous avez une maladie ou une prédisposition qui augmente le risque de saignements graves (par exemple un ulcère de l'estomac, une blessure ou un saignement dans le cerveau, ou une intervention chirurgicale récente du cerveau ou des yeux) ; - si vous prenez d'autres médicaments pour empêcher la formation de caillots sanguins (warfarine, dabigatran, rivaroxaban, apixaban ou héparine par exemple), sauf lors d'un changement de traitement anticoagulant ou si vous portez un cathéter veineux ou artériel par lequel de l'héparine est administrée pour empêcher son obstruction ; - si vous présentez une maladie de foie augmentant les risques de saignement ; - si vous avez une pression artérielle élevée (hypertension) non contrôlée ; - si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Ne prenez pas Lixiana si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous êtes en âge de procréer (capable d'être enceinte), vous devez utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Lixiana. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement par Lixiana, informez immédiatement votre médecin qui déterminera votre traitement.

1. Comment prendre Lixiana

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose recommandée est d'un comprimé de 60 mg en une prise par jour. - Si vous présentez une insuffisance rénale, votre médecin pourra diminuer la dose à un comprimé de 30 mg une fois par jour. - Si vous pesez 60 kg ou moins, la dose recommandée est d'un comprimé de 30 mg une fois par jour. - Si votre médecin vous a prescrit des médicaments qui sont des inhibiteurs de la P-gp, ciclosporine, dronédarone, érythromycine ou kétoconazole, la dose recommandée est d'un comprimé de 30 mg une fois par jour.

Comment prendre les comprimés

Les comprimés doivent être pris de préférence avec de l'eau. Lixiana peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Si vous avez des difficultés pour avaler le comprimé entier, demandez à votre médecin quelles sont les autres façons de prendre Lixiana. Le comprimé peut être écrasé et mélangé à de l'eau ou à de la compote de pommes immédiatement avant la prise. Si nécessaire, votre médecin pourra également vous administrer le comprimé de Lixiana écrasé par l'intermédiaire d'une sonde insérée dans le nez (sonde naso-gastrique) ou dans l'estomac (sonde gastrique).