Exforge 5mg/160mg Abacus Filmomh Tabl 98

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De veiligheid en werkzaamheid van amlodipine bij hypertensieve crisis zijn niet vastgesteld. Zwangerschap Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II�receptorantagonisten (AIIRA). Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6). Patiënten met natrium- en/of volumedepletie Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Exforge in placebogecontroleerde onderzoeken. Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Exforge toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen. Als hypotensie optreedt met Exforge moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend. De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is. Hyperkaliëmie Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels. Nierarteriestenose Exforge moet met voorzichtigheid worden gebruikt om hypertensie te behandelen bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier omdat ureum in het bloed en serum creatinine kunnen toenemen bij deze patiënten. Niertransplantatie Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Exforge bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen. Leverinsufficiëntie Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden. De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een verminderde leverfunctie; er is geen doseringsaanbeveling vastgesteld. Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Exforge wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen. Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan. Nierinsufficiëntie Dosisaanpassing van Exforge is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR >30 ml/min/1,73m2 ). Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie. Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II�antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte. Angio-oedeem Angio-oedeem, inclusief zwelling van de larynx en glottis, die obstructie van de luchtweg en/of zwelling van het gelaat, de lippen, farynx en/of tong veroorzaakt, werd gemeld bij patiënten die met valsartan werden behandeld. Sommige van deze patiënten vertoonden voorafgaand angio-oedeem bij gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief ACE-remmers. Exforge moet daarom onmiddellijk worden gestopt bij patiënten die angio-oedeem ontwikkelen en mag niet opnieuw worden toegediend. Intestinaal angio-oedeem Intestinaal angio-oedeem is gemeld bij patiënten die werden behandeld met angiotensine II�receptorantagonisten, waaronder valsartan (zie rubriek 4.8). Bij deze patiënten deden zich buikpijn, misselijkheid, braken en diarree voor. De symptomen verdwenen na stopzetting van angiotensine II�receptorantagonisten. Wanneer intestinaal angio-oedeem wordt vastgesteld, moet het gebruik van valsartan worden gestaakt en moet gepaste monitoring plaatsvinden tot de symptomen volledig zijn verdwenen. Hartfalen/post-myocardinfarct Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen. Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met ACE-remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden. Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan. De evaluatie van patiënten met hartfalen of post-myocardinfarct moet altijd een bepaling van de nierfunctie omvatten. In een langetermijn, placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo. Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, dienen met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met congestief hartfalen vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire events en sterfte. Stenose van de aorta en de mitralisklep Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de mitralisklep of significante niet ernstige stenose van de aorta. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, ARB's of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, ARB's of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en ARB's dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie. Exforge is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.

Behandeling van essentiële hypertensie.

Exforge is geïndiceerd bij volwassenen bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen Pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap Toediening van amlodipine met pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap wordt niet aanbevolen omdat de biologische beschikbaarheid kan worden verhoogd bij bepaalde patiënten, met als resultaat toegenomen bloeddrukverlagende effecten.

Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren Bij gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers, azoolantimycotica, macroliden zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de blootstelling aan amlodipine significant verhogen. De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.

CYP3A4 inductoren (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum) Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het bijzonder met sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, hypericum perforatum).

Simvastatine Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine veroorzaakte een toename van blootstelling aan simvastatine met 77% in vergelijking met alleen simvastatine. Het wordt aanbevolen om de dosis van simvastatine te beperken tot 20 mg per dag bij patiënten die amlodipine nemen.

Tabel met bijwerkingen De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). MedDRA Systeem/orgaan klasse Bijwerkingen Frequentie Exforge Amlodipine Valsartan Infecties en parasitaire aandoeningen Nasofaryngitis Vaak -- -- Griepachtige toestand Vaak -- -- Bloed-en lymfestelselaan- aandoeningen Hemoglobine en hematocriet verlaagd -- -- Niet bekend Leukopenie -- Zeer zelden -- Neutropenie -- -- Niet bekend Trombocytopenie, soms met purpura -- Zeer zelden Niet bekend Immuunsysteem- aandoeningen Overgevoeligheid Zelden Zeer zelden Niet bekend Voedings- en stofwisselings- stoornissen Hyperglykemie -- Zeer zelden -- Hyponatriëmie Soms -- -- Psychische stoornissen Depressie -- Soms -- Angst Zelden Insomnia/slaapstoornissen -- Soms -- Veranderingen van stemming -- Soms -- Verwardheid -- Zelden -- Zenuwstelsel- aandoeningen Afwijkende coördinatie Soms -- -- Duizeligheid Soms Vaak -- Posturale duizeligheid Soms -- -- Smaakstoornissen -- Soms -- Extrapiramidaal syndroom -- Niet bekend -- Hoofdpijn Vaak Vaak -- Hypertonie -- Zeer zelden -- Paresthesie Soms Soms -- Perifere neuropathie, neuropathie -- Zeer zelden -- Slaperigheid Soms Vaak -- Syncope -- Soms -- Tremor -- Soms -- Hypo-esthesie -- Soms -- Oog- aandoeningen Visusstoornis Zelden Soms -- Visusverslechtering Soms Soms -- Evenwichts- orgaan- en ooraandoeningen Tinnitus Zelden Soms -- Vertigo Soms -- Soms Hart- aandoeningen Palpitaties Soms Vaak -- Syncope Zelden -- -- Tachycardie Soms -- -- Aritmieën (waaronder bradycardie, ventriculaire tachycardie en atriumfibrilleren) -- Zeer zelden -- Myocardinfarct -- Zeer zelden -- Bloedvat- aandoeningen Flushing -- Vaak -- Hypotensie Zelden Soms -- Orthostatische hypotensie Soms -- -- Vasculitis -- Zeer zelden Niet bekend Ademhalings- stelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen Hoest Soms Zeer zelden Soms Dyspneu -- Soms -- Faryngolaryngeale pijn Soms -- -- Rhinitis -- Soms -- Maagdarmstel- selaandoeningen Abdominaal ongemak, pijn in de bovenbuik Soms Vaak Soms Gewijzigde stoelgang -- Soms -- Constipatie Soms -- -- Diarree Soms Soms -- Droge mond Soms Soms -- Dyspepsie -- Soms -- Gastritis -- Zeer zelden -- Gingivale hyperplasie -- Zeer zelden -- Nausea Soms Vaak -- Pancreatitis -- Zeer zelden -- Braken -- Soms -- Intestinaal angio-oedeem -- -- Zeer zelden Lever- en galaandoeningen Leverfunctietest afwijkend, waaronder verhoging van bilirubine in het bloed -- Zeer zelden* Niet bekend Hepatitis -- Zeer zelden -- Intrahepatische cholestase, geelzucht -- Zeer zelden -- Huid- en onderhuid- aandoeningen Alopecia -- Soms -- Angio-oedeem -- Zeer zelden Niet bekend Bulleuze dermatitis -- -- Niet bekend Erythema Soms -- -- Erythema multiforme -- Zeer zelden -- Exantheem Zelden Soms -- Hyperhidrose Zelden Soms -- Fotosensitiviteitsreactie -- Soms -- Pruritus Zelden Soms Niet bekend Purpura -- Soms -- Rash Soms Soms Niet bekend Verkleuring van de huid -- Soms -- Urticaria en andere vormen van huiduitslag -- Zeer zelden -- Afschilferende dermatitis -- Zeer zelden -- Stevens-Johnson syndroom -- Zeer zelden -- Quincke-oedeem -- Zeer zelden -- Toxische epidermale necrolyse -- Niet bekend -- Skeletspierstelsel - en bindweefsel- aandoeningen Artralgie Soms Soms -- Rugpijn Soms Soms -- Gewrichtszwelling Soms -- -- Spierspasme Zelden Soms -- Myalgie -- Soms Niet bekend Enkelzwelling -- Vaak -- Zich zwaar voelen Zelden -- -- Nier- en urineweg- aandoeningen Creatinine in het bloed verhoogd -- -- Niet bekend Mictiestoornis -- Soms -- Nycturie -- Soms -- Pollakisurie Zelden Soms -- Polyurie Zelden -- -- Nierfalen en verminderde nierfunctie -- -- Niet bekend Voortplantingsstelsel- en borst- aandoeningen Impotentie -- Soms -- Erectiele disfunctie Zelden -- -- Gynecomastie Soms -- Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen Asthenie Vaak Soms -- Ongemak, malaise -- Soms -- Vermoeidheid Vaak Vaak Soms Oedeem in het gezicht Vaak -- -- Flushing, opvlieger Vaak -- -- Noncardiale pijn op de borst -- Soms -- Oedeem Vaak Vaak -- Perifeer oedeem Vaak -- -- Pijn -- Soms -- Pitting-oedeem Vaak -- -- Onderzoeken Kalium in het bloed verhoogd -- -- Niet bekend Gewichtstoename -- Soms -- Gewichtsverlies -- Soms -- * Meestal samenhangend met cholestase Aanvullende informatie over de combinatie Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen. In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt: % patiënten met perifeer oedeem Valsartan (mg) 0 40 80 160 320 Amlodipine (mg) 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 10 10,3 nvt nvt 9,0 9,5 De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. • Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase. • Het gelijktijdig gebruik van Exforge met aliskiren-bevattende producten is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR <60 ml/min/1,73m2) (zie rubrieken 4.5 en 5.1). • Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6). • Ernstige hypotensie. • Shock (inclusief cardiogene shock). • Obstructie van het uitstroomkanaal van het linker ventrikel (bijv. obstructieve hypertrofische cardiomyopathie en ernstige aortastenose). • Hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct.

Zwangerschap Amlodipine De veiligheid van amlodipine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Gebruik tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen wanneer er geen veiliger alternatief beschikbaar is en wanneer de aandoening zelf een groter risico voor moeder en kind vormt. Valsartan Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen. Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart. Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden. Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding Amlodipine wordt uitgescheiden in moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielafstand van 3 - 7%, met een maximum van 15%. Niet bekend is welk effect amlodipine op zuigelingen heeft. Er zijn geen toereikende gegevens beschikbaar over het gebruik van Exforge tijdens het geven van borstvoeding, daarom wordt Exforge niet aanbevolen en zijn alternatieve behandelingen met een beter bewezen veiligheidsprofiel te verkiezen, vooral bij het geven van borstvoeding aan een pasgeboren of een te vroeg geboren zuigeling. Vruchtbaarheid Er zijn geen klinische onderzoeken over vruchtbaarheid met Exforge. Valsartan Valsartan vertoonde geen negatieve effecten op de reproductiviteit van mannetjes- en vrouwtjesratten bij orale doses van maximaal 200 mg/kg/dag. Deze dosis is zesmaal de maximaal aanbevolen dosis voor mensen, omgerekend naar mg/m2 (bij de berekening wordt uitgegaan van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg). Amlodipine Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis van Exforge is één tablet per dag.

Exforge 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.

Exforge 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.

Exforge 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Exforge 5 mg/160 mg.

Exforge kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie. Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.

Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Exforge dat dezelfde dosiscomponenten bevat.